心血管疾病抗炎治疗新时代：炎症、肥胖与心血管疾病关系的新策略

*仅供医学专业人员阅读参考

近年来，心血管医生逐渐意识到炎症是与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无关的心血管疾病（CVD）的重要危险因素。新的研究和药物已用于CVD的抗炎治疗。尽管如此，降低炎症的风险还是很长的路要走。 CVD的炎症状态主要来自肥胖症等代谢危险因素。除了直接针对炎症途径外，肥胖对CVD事件链上游重要危险因素的干预对炎症状态有什么影响？可以为抗炎治疗提供其他想法吗？本文特别邀请了来自山东大学Qilu医院的Ji Xiaoping教授，以阐明炎症，肥胖和心血管疾病之间的关系，并探索用于心血管炎症上游管理的新策略。

心血管疾病的抗炎治疗的新时代已经到来

动脉粥样硬化（AS）是大多数心血管疾病发展的基础。由于罗素·罗斯（Russel Ross）提出了1990年的“炎症理论”，因此越来越多的研究证实，炎症是AS及其并发症的主要驱动力。多种细胞（单核细胞，巨噬细胞，血管内皮细胞，血管平滑肌细胞，T淋巴细胞等）以及相关的炎性细胞因子[C反应蛋白（CRP），白介素IL-6和IL-1等]参与了炎症信号路径的激活。从分子水平来看，巨噬细胞中NLRP3炎症体的形成是炎症扩散的关键步骤。 NLRP3/IL-1/IL-6/超敏反应CRP（HS-CRP）的经典炎症途径与[1]血管风险的增加密切相关。 HS-CRP是炎症途径下游的重要生物标志物，可以在一定程度上直接反映炎症水平。因此，多个国内外准则建议HS-CRP≥2mg/L作为心血管风险评估的标志[2-4]。

图1作用为[5]的炎症的整个过程

为了应对炎症靶标，近年来在心血管疾病领域中出现了新的研究和药物。关于抗炎治疗的里程碑研究-CANTOS研究证实，靶向IL-1β（大麻）抗炎药可以进一步减少心肌梗死患者的心血管不良事件的发生，基于脂肪降低的药物[6]。这项研究成功地引入了针对动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的抗炎治疗的新时代。 Colcot和Lodoco2研究探讨了传统的抗炎药秋水仙碱在ASCVD中的应用，证实秋水仙碱可以进一步降低慢性冠心病患者的心血管事件的风险以及最近接受标准治疗的心肌梗死的最近患者[7-9]。 Based on the above research results, in June 2023, colchicine became the first anti-inflammatory drug approved by the US Food and Drug Administration (FDA) to reduce the risk of cardiovascular events, becoming a breakthrough in the field of cardiovascular anti-inflammatory, and also indicates that cardiovascular doctors have gradually recognized and accepted inflammation as one of the key pathogenic factors of CVD.

AS炎症理论的先驱Paul M Ridker教授于今年3月在持枪型发表了另一项重大临床研究，证实了残留炎症风险（HS-CRP）对心脏血管事件风险的预测价值比残留胆固醇风险（LDL-C）的患者中的患者更好地对患有肌张他汀类治疗的残留胆固醇风险（LDL-C）更好[10]。他指出：“尽管ASCVD的治疗需要尽可能地积极地降低胆固醇水平；如果要完全消除CVD，但很明显，还必须针对炎症进行干预措施。”尽管对AS的抗炎治疗的研究取得了一些进展，但预防和治疗CVD还有很长的路要走。由于高成本或许多不良反应，现有的抗炎药尚未在临床实践中广泛使用。抗炎治疗仍然有许多未满足的临床需求，并且将来仍然需要更多的新抗炎靶标和药物。

由于炎症在CVD中起着如此重要的作用，因此炎症的根本原因在哪里？

系统性慢性炎症的来龙去脉

全身性慢性炎症状态（SCI）是许多慢性疾病的常见病理基础，例如CVD，糖尿病，肺动脉高压，阿尔茨海默氏病和肿瘤，也是大多数变性疾病发病率和死亡率增加的重要因素。引起SCI的因素可以分为内源性和外源性：衰老是重要的内源性原因，而慢性炎症损害通常会随着年龄的增长而增加。此外，由不利生活方式，社会和文化变化，肠道营养不良，慢性感染等引起的代谢疾病，例如肥胖，是引起SCI的重要外源性因素（图2）[11]。

图2全身慢性炎症的原因和后果

特别是随着经济水平的提高，肥胖的发生率逐渐增加，这已成为严重的社会健康问题。根据统计，我国家的超重/肥胖症患病率超过50％[12]。除了不良生活方式的流行外，上述外源性原因逐渐占据了SCI的发生。作为心血管疾病的重要危险因素之一，超重/肥胖不仅与血压，血糖，血糖，血脂，炎症等各种危险因素有关，而且还可以促进AS的发生和发展并增加CVD的负担。但是，很长一段时间以来，体重管理尚未得到心血管医生的全部评价。因此，了解肥胖，炎症和CVD之间的相互作用对于抑制根部的炎症状态非常有意义，从而增强肥胖症是CVD的重要致病因素以及心脏病管理的重要性。

很难切割，仍然很混乱 -

与肥胖相关的慢性炎症促进了CVD的发展

肥胖会导致慢性炎症，这加剧了肥胖症

一些学者认为，肥胖症是营养不良引起的慢性低度炎症反应，“代谢炎症”是最合适的描述[13]。 Hotamisligil等。首先提出的2003年之前，肥胖是由不同的炎症因子引起的全身慢性炎症状态[14]。随后，越来越多的研究证实，脂肪组织的慢性炎症是连接肥胖和代谢疾病（胰岛素抵抗和2型糖尿病等）的关键。脂肪组织不仅存储能量和沉积脂肪，而且是一种内分泌器官，分泌许多脂肪细胞，例如瘦素，脂联素，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IL-6），IL-6等。在正常的生理条件下，脂肪组织在正常的生理条件下保持了分泌平衡模式，使分泌平衡模式和不受限制地参与调节性和不保健。肥胖患者中脂质的过度积累会导致脂肪细胞的肥大，然后改变细胞中的信号，触发脂肪细胞中的应力反应，并激活炎症信号通路。这一系列相互关联的复合过程最终导致脂肪组织中慢性炎症发生（图3）。

图3肥胖患者脂肪组织的慢性炎症[15]

肥胖引起的慢性炎症体现在促炎性因子IL-6，TNF-α，IL-1β和CRP水平的显着增加中，而抗炎因子脂联素的浓度显着降低；巨噬细胞侵入和吞噬死亡的脂肪细胞。为了减轻上述过程的发生，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和自主神经系统被激活，体内的糖皮质激素水平升高，类固醇激素会诱导前脂肪细胞的分化，从而进一步增长白脂肪组织，从而进一步生长，从而导致肥大性地促进肥大。

与肥胖相关的炎症反应与CVD的发生和发展密切相关

内脏脂肪和炎症在与肥胖相关的CVD的发生和发展中起重要作用。在肥胖症中，内脏脂肪组织的增加会导致脂联素水平降低和血浆游离脂肪酸水平的增加，产生大量炎症细胞因子，维持血管壁的炎症并促进基因表达，过度脂肪积累和强化乳腺癌的体现。慢性炎症状态可以导致血管内皮损伤，血液动力学变化和心肌重塑，从而触发AS的发生和发育并影响心脏的结构和功能（图4）。

图4肥胖，炎症和心血管疾病密切相关

CVD炎症上游管理的新想法 -

通过体重管理减少慢性炎症

由于肥胖，慢性炎症和心血管疾病密切相关，因此合理的减肥治疗可以降低肥胖患者的慢性炎症状态，从而延迟心血管疾病（例如ASCVD）的发生和发展。预计它将有效预防和治疗CVD，并减轻疾病的负担。从另一个角度来看，它还可能为CVD上游抗炎治疗提供新的想法。

几项研究已经证实，通过三种方法有效地管理：生活方式干预，减肥药和手术程序可以减少卡路里的摄入量和/或增加卡路里的消耗，从而减少脂肪细胞的数量，抑制特定脂肪因素的分泌，例如特定的脂肪因素，例如瘦素，IL-6，TNF-6，TNF-6，TNF-6，tnf-α和Monocyte contp-1-1-1-1-1来自多个器官和系统水平的高免疫激活状态（图5）[17]。

图5有效减肥可以缓解人体的炎症状态

①生活方式干预可以降低炎症因素的水平并降低狼牙棒的风险

超重/肥胖的本质是能量盈余。长期不良的生活习惯，例如不健康的饮食，缺乏运动和摄入过多的糖分会导致能量过剩和慢性炎症。对22项研究的荟萃分析表明，地中海饮食显着降低了各种炎症标志物的水平，例如IL-6，IL-1β和CRP [18]。通过抵抗运动减肥治疗还显着降低了超重/肥胖患者的炎症因子水平（CRP 2.25 pg/ml vs. 3.38 pg/ml，P = 0.004; IL-6 2.32 pg/ml vs. 2.75 pg/ml，pg/ml，p = 0.03）[19]。关于端点事件的改善，对未来的外观的事后分析证实，当通过生活方式干预通过减轻体重> 10％时，肥胖症和2型糖尿病的主要心血管不良事件（MACE）的风险大大减少[20]。

②新的减肥药可以有效地降低炎症水平，并有望获得心血管益处

与简单的生活方式改变相比，药物治疗可以导致进一步的体重减轻，并可以防止体重反弹。目前，包括Orlistat，Bupropion和Phentermine在内的全世界已批准了许多减肥药（后两者在中国未批准）。由于严重的不良反应或其他原因，传统药物受到限制。目前缺乏证据表明它们对炎症水平和心血管益处的影响。

近年来，用于体重管理的新药物已经取得了新的进展。其中，胰高血糖素肽-1（GLP-1）受体激动剂塞gglutide注射2.4 mg（FDA已获批准）和GLP-1/葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂激动剂激动剂激动剂丁二肽的注射（中国都没有批准过大量损失的重量效果）。除了体重减轻和改善新陈代谢危险因素（例如血糖，血压和血脂）外，两种传统的中药都表现出良好的抗炎作用。 2.4 mg Smegglutide注射的一系列一系列3期临床研究证实，在68周的治疗中，HS-CRP水平从基线降低了59.6％[21]。射精分数保留的肥胖症和心力衰竭（HFPEF）患者进行的一项继HFPEF研究还证实，在用Smegglutide注射治疗的52周治疗中，HS-CRP水平可能降至56％[22]。对TILPOPE肽的26周临床研究的事后分析也证实，它显示出HS-CRP和IL-6水平的剂量依赖性降低[23]。因此，通过改善多个代谢指标和炎症水平，Smegglutide注射2.4 mg和Terpoptide有望带来心血管终点事件的好处。两种药物在肥胖症混合的CVD患者中进行的心血管结局研究（CVOT） - 选择和Sumount-MO MO研究将分别探索其心血管益处，结果非常值得期待。

③损坏手术可以降低炎症水平并减少心血管不良事件

对于对生活方式干预和药物治疗控制不良的患者，减肥手术是目前最有效的治疗方法。研究发现，多种炎症介质和细胞因子在手术后会逐渐下降，并缓解炎症状态。对52项研究的一项荟萃​​分析发现，减肥手术后的CRP水平平均降低了61.7％[24]，其他炎症标志物的水平（例如TNF-α和IL-6）也显着降低。 On the basis of weight loss and improving inflammatory state, cardiovascular prognosis in adult obese patients can also be improved after weight loss surgery: A study compared the occurrence of cardiovascular events in obese patients who received routine treatment and weight loss surgery, and the results showed that weight loss surgery significantly reduced the risk of cardiovascular death by 53% (p=0.002), and the risk of myocardial infarction or stroke by 33％（p = 0.002）。

总结

近年来，随着机制研究的逐步加深，心血管硬化医生逐渐接受和认可动脉粥样硬化的“炎症理论”。 CANTOS研究和秋水仙碱心血管指示已被批准共同促进ASCVD的治疗。但是，现有的抗炎药的临床应用有限，并且对未完成的抗炎领域的需求很大。肥胖本质上是体内慢性低度炎症状态，与心血管疾病的发生和发育密切相关。有效的体重管理可以减轻肥胖患者的慢性炎症状态，并为有效预防和治疗CVD的新想法以根源为单位。除了生活方式干预和减肥手术治疗外，新型体重减轻药2.4mg Smegglutide注射和tilpopeptide还可以显着提高肥胖患者的炎症水平，从而填补了减肥药物的证据缺口以改善炎症，并可能为静脉曲张的上流治疗方法提供新的治疗方法，从而有助于促进CANTFLAMP的新治疗方法。

专家资料

Ji iaoping教授

未分类的参考

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